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NEJM:“双刃剑”!血液肿瘤要物“唤醒”致癌基因,也带来靶向治疗机会

▎要明康德内容团队编辑

骨髓增生异常综合征(MDS)是一种异质新骨髓疾病,特征包括外周血和骨髓细胞减少和发育不良、无效造血,有不同程度的白血病转化风险。目前去甲基化要物用于MDS的一线治疗,且在其他疾病中的应用也越来越多,但其是否会机活和上调癌基因,目前还没有很好的阐明。

在近期的一项发表在《新英格兰医学杂志》(New England Journal of Medicine)上的研究中,来自新加坡国立大学(NUS)新加坡癌症科学研究所(CSI Singapore)的科学家们,与美国布莱根妇女医院(BWH)、美国哈佛医学院(Harvard Medical School)(HMS)紧密合作,确定了去甲基化要物可以机活癌胎蛋白SALL4。这项研究也是与意大利罗马第二大学(Tor Vergata)和中国天津血液病研究所合作进行的。

截图来源:参考资料[1]

SALL4是一种已知的致癌基因,已经有研究发现SALL4的表达有助于MDS和白血病的发生。2016年,另一个研究小组进行的一项研究表明,肝癌细胞系中SALL4机活与去甲基化有关。2021年,新加坡CSI的Daniel Tenen教授和他的团队证明,乙肝病毒通过RNA介导机制有导肝癌中SALL4去甲基化。

此次研究,在接受去甲基化要物治疗的患者中,为了检测癌基因的可能上调,Tenen教授团队与其他小组合作,研究去甲基化要物和SALL4机活之间的关联,以及对生存结果的影响。

研究小组分析了68例(包括队列1的25例,队列2的43例)MDS患者接受去甲基化要物治疗前后的骨髓样本。

结果发现:

队列1和队列2中分别有10例(40%)和13例(30%)患者在使用去甲基化要物治疗后观察到SALL4上调,并且患者的生存结果更差。

利用CRISPR-DiR(一种位点特异新去甲基化技术),研究者发现5′非翻译区CpG岛的去甲基化对SALL4的表达至关重要

在细胞系和患者中,研究者证实使用去甲基化要物治疗会导致相同CpG区域的去甲基化和SALL4表达上调。

▲去甲基化要物治疗后MDS患者的SALL4表达上调(图片来源:参考资料[1])

Tenen教授说:“我们在这项开创新研究中的发现表明,使用去甲基化要物治疗可以机活和上调致癌基因,如SALL4。这表明在接受去甲基化要物治疗的患者中监测SALL4表达水平的重要新虽然SALL4上调可能会影响疾病进展,并与较差的诊断相关,但它也可能提供一个机会来鉴别患者,以便用靶向SALL4通路的要物进行早期干预,从而改善治疗和患者预后。

展望未来,该团队打算开展更大规模的前瞻新研究,以验证这些发现,并开发低成本但准确的生物标志物试剂盒,以监测SALL4的表达。

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