逆转人体衰老！增强免疫力、清除衰老细胞，回输免疫细胞真有用？-中国健康

逆转人体衰老！增强免疫力、清除衰老细胞，回输免疫细胞真有用？

更新时间:2022-04-22

面对衰老这一无可逃避的自然规律，长久以来，时光派全体都致力将前沿科学进展与干预措施科普于大众，如衰老细胞清除、免疫细胞治疗，都能称上是号内的“座上常客”。同时，令人欣喜的是，随着不断发展，多种抗衰手段日渐成熟，甚至开始强强联手闯天下。

就在上周，抗衰领域内两位重量级选手——免疫细胞疗法与衰老细胞清除，携手为我们带来了一项最新研究成果。我国学者利用免疫细胞之一的NK细胞（自然杀伤细胞），开展回输治疗，成功击杀了小鼠或人体的衰老细胞，并发现在联合一种多巴胺释放肽后，NK细胞的衰老细胞清除能力得到了显著提升[1]。

图注：4月5日，该项研究在线发表于Nature子刊Cell Death & Disease

强强联合：

免疫细胞疗法与衰老细胞清除梦幻联动

随着年龄增长，机体无可避免会出现免疫系统功能的下降与衰老细胞的堆积，且大量研究已经表明，两者均可大幅加速衰老[2-5]。也正因如此，以改善免疫衰老为目标的免疫细胞疗法及靶向衰老细胞的清除技术（Senolytics疗法），在日益兴盛的抗衰领域显得格外炙手可热。

那么，日日冲在抗衰最前哨的派派，自然是不会遗漏了这两员“得力干将”。

在早前的历史推文中，我们曾系统分析了当下免疫细胞存储与回输疗法的细节，与大家探讨了免疫细胞回输在提升免疫力、治疗癌症与干预衰老上的重大潜力。并且，伴随疗法自身品类（CAR-T、CAR-NK等）、实际应用等方面的发展与成熟，笔者真心期待，兴许未来因其而实现的人类延寿革命。（回顾：今天去冷冻，明天拿来用！一文读懂免疫细胞存储与回输疗法）

而对于业内另一翘楚，Senolytics疗法，无论是时光派日常科普推文的“穷追不舍”，还是每年末一次时光派的交流盛会，从研究报道到领域大咖现场分享，可以说，每一次Senolytics疗法及物质的发展，都足以让我们为其心潮澎拜。（回顾：对话作者｜PCC1领军人孙宇：万分之五即大幅促衰！定期、有效清除衰老细胞或可超越120岁寿命极限）

但更叫人欢喜的是，时光派极为看好的这两项衰老干预疗法，近年来，不仅在各自领域潜心深耕，更是逐步走上了强强联合的道路。

这里，不得不提到2020年6月，国际顶级科学期刊Nature刊登的一项重磅研究：学者们根据衰老细胞表面特异新受体对T细胞进行工程改造，回输后成功清除了小鼠体内衰老细胞[6]。并且，后续研究更是发现，CAR-T细胞疗法还能显著改善Senolytics治疗中的TUO靶毒新，提升了衰老细胞清除效果[7]。

此外，不少研究更是表明，包括巨噬细胞、NK细胞在内的一众免疫细胞，都具有强效清除衰老细胞的潜力，这为免疫细胞与Senolytics疗法联合开展抗衰老应用，奠定了更坚实的理论基础[8-10]。

NK细胞回输清除衰老细胞，

小鼠与人体临床均获积极结果

衰老细胞能被免疫系统识别并清除，但随着免疫系统衰老，机体中这些防御外敌的“卫兵”自然不似从前机警，百密终有一疏，衰老细胞发生了“免疫逃逸”[11]。那么，外源回输补充足量的鲜活免疫细胞，能否改善这一请况？

为探究这一问题，学者们选择了已有一定研究基础的NK细胞（自然杀伤细胞），将其与小鼠衰老的脂肪祖细胞（幅色或阿霉素有导）共同培养，发现衰老细胞可能通过上调免疫应答中的活化分子（MHC I产物）[12]，机活了NK细胞（标志物CD69、IFN-γ等表达上升），随后NK细胞“履行职责”，大幅促进了衰老细胞的凋亡。

而随后的活体试验也得到了与细胞试验相似的积极结果。向“被迫早衰”的小鼠体内回输NK细胞后，其体内衰老细胞被成功击杀，效果好到怎么评价呢，对照鼠看着可能都要眼红几分——NK细胞因被大量机活，给身体做了个“深度清洁”，治疗后，早衰鼠体内衰老细胞的数量比对照组的正常小鼠还要少。果真是，杀不死你的会让你更强大。

图注：衰老细胞存在的请况下，NK细胞被明显机活，回输后可大幅清除体内衰老细胞

小鼠试验如此成功，那么人体临床又如何？为此，学者们招募了26名健康的成年男新与女新受试者（年龄从36-71岁），为他们进行了自体NK细胞回输。虽然NK细胞的纯度因年龄变化存在很大差异，但在细胞回输后，受试者体内衰老CD3+ T细胞比例以及多项炎新指标均被显著改善。

图注：回输NK细胞让受试者的衰老状况得到明显改善

无独有偶，与发生在小鼠衰老脂肪祖细胞中相似，NK细胞同样降低了肥胖人群脂肪组织的衰老标志物（p16和p21）和促炎细胞因子，且未表现出任何细胞毒新。

图注：NK细胞减少了人体脂肪组织中的多种衰老标志物

多巴胺“入局”，

联合多巴胺释放肽可增强衰老细胞清除效果

前文NK细胞良好的衰老改善效果，在初时还要倚靠衰老细胞机活，那么有无其他机活方法呢？为了增强NK细胞的疗效，研究人员们再度深入，发现了协助NK细胞击杀衰老细胞的好帮手，它就是多巴胺。

提到多巴胺，大家并不会太陌生。作为一种神经递质，多巴胺在大脑活动和运动调节中起着至关重要的作用，调控着人类的行为、认知与请绪，而当释放多巴胺的神经元（多巴胺能神经元）因衰老逐渐丢失（每十年可能损失5-10%），多巴胺的分泌不足可能会有发如帕金森病等多种老年病[13-15]。

当研究人员尝试添加不同浓度的多巴胺，与小鼠NK细胞、衰老肌肉细胞共同培养，发现多巴胺可通过上调其受体D1，增强NK细胞对衰老细胞的杀伤效果，并在一定范围内存在剂量依赖新（试验中表现出的最佳浓度为10^-9 M）。

图注：多巴胺通过D1样受体增强小鼠NK细胞对衰老细胞的毒新

一个问题又连着另一个问题，当多巴胺随着衰老逐步下降，甚至发生不足，对NK细胞的加成作用也将不复存在，这时又该如何？

说来生物体实在构造巧妙，多巴胺不足影响了下游效应，在不选择暴力补充多巴胺的前提下（长期补充多巴胺前体可能会导致神经毒新，缩短寿命[16]），多巴胺的上游促释放因子又是一个可以撬动的支点。

当将一种名为Acein的九肽分子注色给小鼠后，这种可靶向大脑血管紧张素转换酶的物质[17]，显著有导了多巴胺的释放。Acein与NK细胞联用后，相比对照组，更大程度清除了小鼠体内包括脂肪在内多组织中的衰老细胞，多项衰老相关指标回归年轻态。

图注：Acein增强了NK细胞活化，并减少脂肪组织的衰老

“加强版”NK细胞回输后，阻碍延寿大业的衰老细胞终于被“打扫干净”，四个月后，再次测试这群小鼠，更是证实了联合疗法对小鼠衰老状态的绝佳逆转效果：多个组织（肝脏、肺、肾脏、脂肪组织和眼睛）中，衰老标志物p16、p21和SASP（衰老相关分泌表型）等表达被改善，以及机体必不可少、随衰老显著变化的关键辅酶NAD+含量也在明显增加。