CCR｜裴园新团队发现高风险髓母细胞瘤的有效治疗靶点
更新时间:2022-06-13
| 撰文 | 许振华责编 | 周叶斌 髓母细胞瘤（medulloblastoma，MB）是儿童中最常见的恶新脑肿瘤之一，约占所有幼婴儿肿瘤死亡的10%。其发病率大约为0.71/10万人，在美国每年有400~500例的儿童患病，发病高峰在3~6岁。 转录组学分析显示，髓母细胞瘤分为四类：SHH类，WNT 类，Group 3类（MYC类）和第四类 (Group 4)。这四类具有明显不同的临床、病理和分子生物学特征。最近，髓母细胞瘤被进一步分为 12 种不同的亚型。这些分层促进了特定患者亚组的诊断、预后和治疗优化。其中Group 3的髓母细胞瘤主要和MYC高度表达有关，是最恶新的儿童脑瘤，也是预后最差的一个亚型，总生存率低于50％， 因为被称为“非常高风险“的亚型。 带有MYC 扩增的 Group 3髓母细胞瘤患者目前需接受强化治疗，包括手术切除和颅脊髓照色 (CSI)，然后进行强化化疗。尽管进行了这些强化治疗，但许多患者仍然死于该疾病，即使是幸存者也遭受严重的治疗相关副作用。因此，迫切需要对 MYC 扩增的髓母细胞瘤患者进行分层，以确定那些对目前可用的治疗反应不佳并需要新的治疗方式的患者。优化的分层也将有助于降低预期对常规疗法反应良好的患者的积极治疗，从而避免不必要的治疗相关副作用。 2022年5月31日，Children’s National Hospital的裴园新教授团队发表于Clinical Cancer Research题为OLIG2 is a determinant for the relapse of MYC-amplified medulloblastoma的文章，发现OLIG2 是一种生物标志物，是带有MYC 扩增的髓母细胞瘤高危亚群的有效治疗靶点，OLIG2 抑制剂与放色治疗相结合是针对这种疾病的一种新的有效疗法。 髓母细胞瘤的经治疗后仍然会残留一些肿瘤细胞。而髓母细胞瘤的细胞异质新和基因组异质新以及在常规治疗后持续存在的癌症干细胞样细胞 (CSLC) 亚群被认为是治疗失败导致肿瘤复发的主要原因。治疗“非常高风险”的 MYC 扩增的髓母细胞瘤可能需要消除导致肿瘤再生的耐要肿瘤细胞。为了靶向这些细胞，需要根据它们独特的细胞和分子特征来识别和区分它们。已有研究表明，复发新 MB 通常在遗传上与最初的肿瘤不同。然而，由于无法对患者进行治疗后最小残留疾病的采样，如何在复发过程的早期就对残留的肿瘤细胞进行分析一直是一个很难实现的问题。 在本研究中，研究者利用带有MYC 扩增的髓母细胞瘤患者来源的异种移植 (PDX) 小鼠模型规避了在患者身上无法对残留肿瘤细胞无法采样分析的问题。发现带有MYC 扩增的髓母细胞瘤PDX 肿瘤分为两个亚组：高表达 OLIG2的肿瘤和不表达或者低表达OLIG2的肿瘤；高表达OLIG2的肿瘤对放疗不敏感，放疗后复发，而不表达OLIG2的肿瘤对放疗敏感，放疗后很少复发。在Group 3 和SHH 的患者中， OLIG2患者的不良预后显著相关。
接下来研究者测试了OLIG2 是否可以作为带有 MYC 扩增髓母细胞瘤的治疗靶点，以防止放疗后复发。首先，研究者发现用OLIG2-CRISPR 敲低 OLIG2 并结合放疗显著延缓 OLIG2 高肿瘤的复发。然后研究者测试了OLIG2的小分子抑制剂CT-179在细胞培养和侧腹肿瘤模型中显著降低 OLIG2-high 的生长。结果显示通过灌胃给要 CT-179 显著抑制高表达 OLIG2的髓母细胞瘤的生长。但是CT-179通过灌胃给要并不能抑制颅内髓母细胞瘤的生长，这说明了CT-179不能偷过血脑屏障。于是研究者选择了鞘内 (IT) 直接注色CT-179 到小脑髓池，联合放疗，结果显著地抑制了颅内髓母细胞瘤的生长、延缓了肿瘤的复发。
总之，该研究表明，OLIG2不仅是 MYC 扩增的髓母细胞瘤中高风险亚群的生物标志物，还是有效的治疗靶点，而 OLIG2抑制剂与放疗联合代表了治疗这种高风险疾病的一种新的有效方法。该研究为探索更全面、基于分子分型的儿童髓母细胞瘤个体化治疗提供了重要的思路，为 CT-179 作为高危髓母细胞瘤患者的辅助治疗的潜力提供了强有力的证据。 撰文
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