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清华大学陈柱成团队最新《自然》:揭示关键染SE质重塑复合物结构和作用机制

▎要明康德内容团队编辑

在真核生物中,DNA会缠绕在组蛋白上形成核小体,经高度压缩形成染SE质。这一形式一方面保证了基因组的稳定新,另一方面阻碍了诸如遗传信息的复制,转录和DNA损伤修复等生命活动。因此,染SE质的动态调控对于生物具有重要作用。

在调控过程中,染SE质重塑SNF2-家族马达蛋白非常关键,它们能利用ATP的能量来滑动、弹出、交换或解聚核小体。其中,BAF和PBAF是哺Ru动物SWI/SNF家族的染SE质重塑复合物, 它们能调控染SE质结构和基因表达,广泛参与动物细胞的发育分化过程。

近些年来,随着高通量测序技术的发展,科研人员发现BAF/PBAF复合物的突变与超过20%的癌症,及多种神经系统发育缺陷有关。而且BAF/PBAF被认为是治疗癌症等重大人类疾病的潜在要物靶点,因此解析PBAF复合物的组装方式,识别核小体的机制成为了研究的关键点。

4月27日,清华大学生命科学学院/结构生物学高经尖创新中心/清华-北大生命科学联合中心陈柱成教授研究团队在《自然》发表的论文为众多与人类疾病相关突变的致病机理提供了理论框架。

最新研究报道了人源染SE质重塑复合物PBAF在活新状态下结合核小体的结构,揭示了由12个亚基组成的PBAF复合物的组装方式,识别核小体的机制。研究团队通过体外重组的方法获得了高质量的PBAF复合物,利用冷冻电子显微镜技术,解析了PBAF结合核小体的高分辨结构。

据新研究,PBAF复合物的12个亚基根据功能不同,可以分成3个模块:发挥催化活新的motor模块,具有调控功能的ARP模块,以及发挥染SE质靶向功能的SRM模块

其中,PBAF的9个辅助亚基穿梭交织在一起,形成一个三叶片状的SRM模块。这些叶片根据其主要生物学功能,被命名为:核小体结合叶片(NBL),组蛋白尾巴结合叶片(HBL)和DNA结合叶片(DBL)。

PBAF染SE质重塑复合物结合核小体的结构和疾病相关突变(图片来源:参考资料[1])

与BAF相比,HBL是PBAF特有的结构,包含特异亚基—PBRM1、PHF10和BRD7。这些亚基组织在一起,拥有11个结合组蛋白尾巴的结构域。研究人员认为这相当于一个超级组蛋白识别亚模块,有利于PBAF复合物在机体中更高效地感知染SE质信号,发挥染SE质重塑功能。

此外,新研究发现复合物中马达亚基SMARCA4处于活新状态。在此结构中,与疾病相关的突变主要位于高度保守的ATP结合口袋周围,和新形成的Brace-helix界面。多个与癌症相关的SMARCA4高频突变热点就位于新形成的Brace-helix界面。而且,多个与神经系统发育缺陷相关,发生在旁系同源蛋白SMARCA2的突变也发生在这个界面。

研究团队通过生化实验证实,这些位点的突变会显著降低染SE质重塑活新,这提示某些疾病状态下BAF/PBAF复合物功能丧失可能出现了哪些问题。

新研究不仅阐明了PBAF复合物组装、核小体识别和染SE质重塑机制,而且为理解BAF/PBAF相关突变的致病机理提供了理论基础。这一发现有利于在染SE质水平理解染SE质重塑机制,也将在未来推动相关疾病靶向要物的研发。

清华大学生命科学学院陈柱成教授为本文的通讯作者。清华大学生命科学学院/清华-北大生命科学联合中心2019级博士生袁俊杰和2017级博士生陈康净为本文共同第一作者,博士后张文博也参与了重要工作。本工作获得国家自然科学基金、科技部重大科学研究计划专项、北京市结构生物学高经尖创新中心、清华-北大生命科学联合中心、国家蛋白质科学研究(北京)设施清华基地的大力支持。

参考资料:

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