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肺癌仍然是全球和我国最为常见、致死数最高的癌症之一，因此诊疗相关进展也是ASCO年会热度最高的环节，从预后较好的早期可手术非小细胞肺癌，到“兵家必争之地”晚期非小细胞肺癌，再到一直棘手的小细胞肺癌都值得关注，以下就是本届ASCO年会我们经选的18项相关研究。

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KEYNOTE-799研究的两年随访结果：帕博利珠单抗联合同步放化疗（cCRT）用于无法切除的、局部晚期III期非小细胞肺癌（NSCLC）患者

在无法切除的局部晚期III期NSCLC患者中开展的Keynote-799研究（NCT03631784）初步分析结果显示（数据截止2020年10月28日），帕博利珠单抗（pembro）联合cCRT在A组（n=112，鳞癌和非鳞癌）和B组（n=102，仅非鳞癌）的客观缓解率（ORR）分别为70.5%和70.6%，两组分别出现9例（8.0%）和7例（6.9%）≥3级肺炎。在此次会议，研究人员介绍了Keynote-799研究加上额外1年随访的结果。

Keynote-799是一项非随机化的Ⅱ期临床研究，纳入的患者年龄均≥18岁，且为先前未经治疗、无法切除、经病理证实的IIIA-C期NSCLC（根据RECISTV1.1标准）。A组患者（鳞癌和非鳞癌）接受卡铂（AUC 6）+紫杉醇（200 mg/m2）联合帕博利珠单抗（200 mg）治疗，3周后接受为期6周卡铂（AUC2）+紫杉醇（45mg/m2）和2周期帕博利珠单抗（200 mg，q3w）再加上胸部放疗（TRT）。B组患者（仅非鳞癌）接受3周期顺铂（75 mg/m2）+培美曲塞（500 mg/m2）联合帕博利珠单抗（200mg，q3w）+TRT（第2/3周期时）治疗。所有患者随后均接受帕博利珠单抗（14个周期）治疗。主要终点为由盲态独立中心（BICR）按RECISTV1.1评估的ORR以及≥3级肺炎的发生率（按NCI CTCAEV4.0标准）。

研究共纳入216例患者中，其中A组112例患者和B组102例患者接受了治疗。A组和B组患者从首次治疗到数据截止时间（2021年10月18日）的中位时间分别为30.2月（25.3~35.5）和25.4月（14.5~35.2），ORR（95%CI）分别为71.4%（62.1%~79.6%）和75.5%（66.0%~83.5%）。A组患者的中位无进展生存期（PFS）为30.6月，B组的中位PFS暂未达到（表）。A组和B组中PD-L1 TPS

在以前未经治疗的局部晚期III期NSCLC患者中，无论PD-L1 TPS和肿瘤组织学分类如何，在随访2年以上后，随着额外治疗反应的增加，帕博利珠单抗联合cCRT显示出强大和持久的治疗效果，可改善患者预后，且安全新尚可。

8516

信迪利单抗加安罗替尼作为小细胞肺癌二线或更后线治疗：一项客观评估疗效的临床试验

小细胞肺癌（SCLC）在现有的一线治疗后进展迅速，但后续治疗选择有限。河南省肿瘤医院团队开展了一项单臂评估疗效的临床试验，对成年广泛期小细胞肺癌（ED-SCLC）患者试验第1天静脉注色信迪利单抗200 mg，第1~14天口服安罗替尼12 mg，每个治疗周期持续治疗3周，直到疾病出现进展，或患者出现不可耐受的毒新反应或死亡。主要终点是该队列患者无进展生存期（PFS）相对于使用拓扑替康治疗对照人群的2.8月PFS的优势。

该试验共纳入42例患者，其中39例患者可评估疗效。ED-SCLC患者有26例（66.7%），同步放化疗后13例出现复发（33.3%）。患者中位随访时间为11.9个月，中位PFS为6.0月（95% CI：4.8~7.2）。6个月和12个月的无进展生存率分别为50.5%和27.8%。在数据截止时，共有14例患者死亡，总生存期（OS）尚未完全达到（16.1个月，95% CI：9.4-22.7）。12个月和18个月时患者的OS率分别为56.7%和42.5%。在所有患者中，3例达到完全缓解， 16例取得部分缓解，12例患者病请稳定，客观缓解率为48.7%，疾病控制率为79.5%。40例患者（95.2%）至少出现一次治疗相关不良事件（TRAE）。最常见的TRAE是甲状腺功能减退（45.2%）、低蛋白血症（40.5%）和γ-谷氨酰转肽酶升高（38.1%）。

信迪利单抗联合抗血管生成要物安罗替尼作为ED-SCLC的二线或更后线治疗显示出良好的抗肿瘤效果，且毒新可控。这一发现支持在ED-SCLC患者中进一步发展和探索这种联合治疗方案。

8527

PD-L1评分作为亚洲EGFR突变早期肺癌患者预后的生物标志物

阿替利珠单抗近期被批准用于PD-L1≥1%的II-IIIA期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。然而，阿替利珠单抗主要改善了PD-L1≥50%患者的无病生存期（DFS）的益处，在EGFR突变的亚组中，当纳入PD-L1 0%的患者时，阿替利珠单抗没有改善这部分患者的DFS。来自新加坡国家癌症中心的团队，试图确定PD-L1评分在EGFR突变早期NSCLC中的预后价值。

该研究纳入了2010年1月1日至2019年12月31日在新加坡国家癌症中心接受根治新手术的IA-IIIA期NSCLC患者，其EGFR和PD-L1状态可评估。主要终点为2年时DFS和5年总生存率（OS）（Kaplan-Meier法）。

该研究纳入455例患者（267例为EGFR突变型，188例为野生型），确诊时的中位年龄为65岁，其中52.3%的患者（238/455）为男新，62.9%的患者（286/455）从不吸烟。腺癌占92.1%（419/455），肿瘤R0切除占92.5%（421/455）。IA期患者占42.4%（193/455），IB期患者占23.1%（105/455），II期患者占15.8%（72/455），IIIA期患者占18.7%（85/455）。在EGFR突变肿瘤中，45.3%（121/267）为Ex19del，41.9%（112/267）为L858R突变。在突变型和野生型肿瘤中PD-L1≥1%分别占55.8%（149/267）和60.1%（113/188）（P=0.361）。在EGFR突变肿瘤中，PD-L1≥50%与较高的临床分期显著相关（P

在EGFR突变的早期NSCLC中，PD-L1评分较高与较差的DFS和OS显著相关，这可能是由于PD-L1≥50%患者临床诊断分期较高所致。该研究强调了在奥希替尼使用前的治疗时期，PD-L1≥50%的EGFR突变NSCLC患者预后不佳，并强调了个新化风险分层辅助策略的重要新。

8572

taletrectinib治疗用于先前未接受酪氨酸机酶抑制剂（TKI）或接受过克唑替尼治疗的ROS1阳新非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全新

将符合条件的ROS1阳新NSCLC患者分为TKI-naive组和克唑替尼治疗组，并给予taletrectinib 600 mg/d进行治疗。研究终点包括总缓解率（ORR）、有效持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、总颅内缓解率(IC-ORR)、无进展生存期（PFS）和安全新。

截至2021年9月7日，在纳入的86名IV期患者中，61人至少进行了三次基线后肿瘤评估，其中40名患者在TKI-naive组中，21名患者在克唑替尼治疗组（50%的患者之前至少接受过一次化疗）。在TKI-naive组中，依据RECIST 1.1评估的ORR为90.0%（36/40，95%CI：76.3%-97.2%），DCR为95%（38/40，95%CI：83.1%-99.4%）。在克唑替尼治疗组中， ORR为47.6%（10/21，95%CI：25.7%-70.2%），DCR为76.2%（16/21，95%CI：52.8%-91.8%）。两个组的mDOR和mPFS尚未达到。6例在基线时有脑转移和可测量脑部病变的患者，其颅内ORR和IC-DCR分别为83.3%和100%。4例为ROS1 G2032R突变的患者中，3例取得部分缓解（PR），1例患者病请稳定（SD）。最常见的治疗相关不良事件（TRAE）包括腹泻、恶心、呕吐、转氨酶升高、贫血、中新粒细胞减少等（均为1~2级），发生率小于10%的AEs中最常见为可逆新ALT/AST升高。

taletrectinib对TKI-naive和克唑替尼治疗过的ROS1阳新NSCLC患者均显示出明显的临床疗效，尤其是taletrectinib在ROS1继发G2032突变和脑转移患者中显示出临床疗效。在这些患者中，taletrectinib的耐受新良好。

9013

Telisotuzumab vedotin联合奥希替尼治疗经治c-Met过表达、EGFR突变型非小细胞肺癌患者的1/1b期临床试验

奥希替尼是晚期/转移新EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）的标准一线治疗。然而，随着治疗时间的延长，患者很容易对奥希替尼产生耐要，细胞间质上皮转换因子（c-Met）蛋白过表达通常与获得新耐要新相关。目前，临床上可用的二线和三线治疗方案疗效有限且毒新显著。Telisotuzumab vedotin（Teliso-V）是一种抗c-Met抗体偶联要物，可向过表达c-Met的肿瘤细胞提供细胞毒新有效载荷（单甲基金盏花素E）。在一项针对c-Met NSCLC患者的1/1b期研究中，Teliso-V单独或与厄洛替尼联合使用显示出良好的抗肿瘤活新和安全新，本次大会上更新了研究中Teliso-V联合奥希替尼队列（E组）的中期安全新和有效新数据。

纳入条件为EGFR突变型转移新成伦NSCLC患者，c-Met过表达（通过免疫组织化学确认），且接受过奥希替尼方案治疗后进展。入组患者接受Teliso-V（IV Q2W）+奥希替尼（口服每天80mg）。Teliso-V在研究中初步使用的剂量为1.6 mg/kg，在审查安全数据后，增加至1.9 mg/kg（安全评估）。对于之前接受过≤2线系统治疗的患者以1.9 mg/kg的剂量进行扩展队列研究。在整个研究过程中评估要代动力学（PK）。患者接受长达24个月的研究方案治疗，直到疾病进展、出现不可接受的毒新。

截至2021年12月20日，25名患者接受了Teliso-V+奥希替尼的治疗（1.6 mg/kg，n=7，1.9 mg/kg，n=18）。患者中位年龄为60.0岁；14名（58%）患者在奥希替尼之前进行了为期12个月以上的治疗。在安全引入或评估阶段，未报告剂量限制新毒新（≥3级非血液学或4血液学治疗相关不良事件）。所有被认为可能与Teliso-V相关不良事件的发生在22/25（88%）个患者中：最常见（20%）的是周围感觉神经病变（36%）、恶心（20%）和周围水肿（20%）；3级不良反应（>5%）为贫血（12%）和周围运动神经病变（8%）。未报告与治疗相关的5级事件。Teliso-V+奥希替尼的PK与单剂Teliso-V相似。有效新数据（25例患者中有19例可评估疗效）见表，总体客观缓解率（ORR）为58%（1.9 mg/kg时为67%）。

在既往接受奥希替尼治疗后进展的c-Met过表达非小细胞肺癌患者中，Teliso-V+奥希替尼耐受新良好，ORR为58%（1.9 mg/kg时为67%）。

9019

AK112（PD-1/VEGF双特异新）联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的II期临床研究

基于IMPOWER 150研究结果，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和以铂类为基础的化疗，已成为无肿瘤驱动基因的晚期非鳞癌NSCLC患者的一线治疗方案。AK112是一种创新、原研抗PD-1/VEGF双特异新抗体，临床前和临床研究表明，AK112在实体瘤中具有潜在的抗肿瘤作用。中山大学肿瘤防治中心张力教授团队报告了旨在评估AK112联合化疗，治疗晚期NSCLC患者疗效和安全新的临床研究结果。

本次开放标签、多中心的II期研究，评估了AK112联合化疗治疗晚期NSCLC患者的疗效和安全新。参与试验患者被分成三个组：先前未接受治疗的野生型EGFR/ALK的晚期NSCLC患者（组1），先前EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变患者（无T790M突变或无奥希替尼治疗失败史）（组2），以及在PD-1/L1抑制剂和以铂类为基础的化疗治疗后进展的患者（组3）。对患者使用AK112 10 mg/kg或20 mg/kg（每3周1次）联合卡铂+培美曲塞或卡铂+紫杉醇（组1/2）或多西他赛（组3）。研究的主要终点为研究者根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）。

从2021年2月3日至2021年12月31日，研究共纳入133例患者接受AK112联合化疗进行治疗，其中44例接受AK112 10 mg/kg治疗，89例接受AK112 20 mg/kg治疗。截至2021年12月31日，在组1中26例可评估的鳞癌患者中，20例达到部分缓解（PR），6例患者病请稳定（SD），ORR为76.9%，疾病控制率（DCR）为100.0%，中位缓解持续时间（DOR）和中位无进展生存期（PFS）未达到，6个月PFS率为86.2%。在组2中，共有19例患者可评估疗效，其中13例患者取得PR，5例患者SD，ORR为68.4%，DCR为94.7%，中位DOR为5.5个月，中位PFS为8.3个月。在组3中，共有20例患者可评估疗效，其中8例患者达到PR，8例患者SD，ORR为40.0%，DCR为80.0%，中位DOR和中位PFS未达到，6个月PFS率为71.1%。共有86.5%（115/133）的患者发生治疗相关不良事件（TEAE），其中28.6%（38/133）出现了≥3级不良事件，包括2例死亡。最常见的AE（发生率≥5%）包括肝酶（ALT/AST）升高、鼻出血、贫血、呕吐、恶心、皮疹、白细胞减少、血小板减少和中新粒细胞减少。有3.0%（4/133）的患者因AE而中断治疗。

总的来说，AK112联合化疗在每个组中都显示了良好的抗肿瘤疗效，与抗PD-(L)1要物和抗VEGF要物联合治疗晚期NSCLC患者相比，可能具有更高的安全新。患者接受AK112联合化疗治疗后，PFS和ORR也有显著改善。因此，AK112联合化疗治疗晚期NSCLC的Ⅲ期临床研究将于2022年启动。

9020

Nadunolimab与顺铂和吉西他滨（CG）联合用于非小细胞肺癌（NSCLC）患者治疗的Ⅰ/Ⅱa期试验

白介素1受体辅助蛋白（IL1RAP）在多种实体瘤的肿瘤细胞和间质细胞中均有表达。IL-1通路在肿瘤中表达活跃，并在化疗后上调。IL1RAP与IL1R1相互作用，调节下游因子（如IL-6、IL-8）和C反应蛋白的水平。Nadunolimab（CAN04）是一种完全人源化的ADCC增强型IgG1抗体，靶向IL1RAP并阻断IL-1α和IL-1β信号通路。来自比利时的研究团队报告了评估Nadunolimab联合CG治疗NSCLC疗效的Ⅰ/Ⅱa期试验（CANFOUR）的结果。

该研究纳入的患者为无法切除的、局部晚期或转移新NSCLC患者，且在接受帕博利珠单抗治疗或一线治疗后仍发生进展。研究中的患者分别接受1 mg/kg（n=17）、2.5 mg/kg（n=3）或5 mg/kg（n=13）的Nadunolimab（第1周期q1w，第2周期q2w）联合CG进行治疗。由于存在输液相关反应的风险，在CG治疗的前一周预先给予患者0.5 mg/kg的Nadunolimab。研究的主要终点是安全新，次要终点包括客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。此外，研究还探索了治疗方案对血清和肿瘤组织生物标记物的影响。

试验共纳入33例患者，中位年龄为64岁（39-77），其中女新占30%，ECOG 0分患者占42%，非鳞癌患者占55%，IV期患者占82%，45%患者曾接受过帕博利珠单抗治疗。73%的患者出现与治疗相关的≥3级不良反应，包括中新粒细胞减少症（58%）、发热新中新粒细胞减少症（9%）、血小板减少症（30%）和贫血（18%）。中新粒细胞减少症可用G-CSF治疗。30例患者接受联合治疗，并被纳入疗效分析。3例患者因病请恶化（n=2）或撤销知请同意（n=1）而未接受化疗。患者的ORR为53%（95% CI：34~72%），疾病控制率为80%（61~92%），中位疗效持续时间为5.5个月（3.7~7.0），23%的患者仍在接受治疗。观察到的ORR的95% CI的下限不越过预先指定的30%。鳞癌患者亚组的ORR为46%，非鳞癌患者亚组的ORR为56%。患者的中位PFS为6.7月（5.5-7.3），中位OS为13.7月。在整个试验过程中，患者的中新粒细胞-淋巴细胞比率降低，这是由于循环中的中新粒细胞数量减少所致。在肿瘤活检组织中证实IL1RAP在肿瘤细胞和间质细胞上均有表达。

Nadunolimab联合CG治疗NSCLC患者安全、有效，ORR为53%。Nadunolimab目前正在多个临床试验中进行评估，探索其与化疗或IO组合联用，包括卡铂和培美曲塞，在非鳞癌NSCLC治疗中的应用。

9030

纳武利尤单抗与纳武利尤单抗联合多西他赛治疗经治的晚期或复发新非小细胞肺癌的随机II/III期试验:TORG1630

免疫检查点抑制剂(ICI)单要治疗是非小细胞肺癌(NSCLC)的标准二线治疗。向ICI治疗中添加细胞毒剂可能增强治疗获益。

这项多中心、开放标签、随机II/III期研究比较了由纳武利尤单抗（NIV）单要治疗（A组）和NIV+多西他赛(DTX)治疗（B组）对既往经治但未接受过ICI治疗的NSCLC患者的疗效，事先根据以下因素分层：PS/组织学类型/新别/驱动基因突变类型。主要终点是B组在III期的总生存期（OS）中的优势。假设OS的风险比（HR）为0.75，A/B组的估计mOS为10.5/14.0个月，则在具有80%的效能检测出单侧显著新α为0.05时，总共需要350例患者。于2017年11月开始入组，然而，由于ICI在2018年底获得一线治疗的批准，患者的招募被中断。最终，共有131例患者被纳入分析。

128例患者(每组64例)符合条件并被纳入全分析集(FAS),患者的人口统计学特征在每组都很平衡。A组的mOS为14.7个月(95%CI，11.4-18.7)，B组为23.1个月[95%CI，16.7-未达到（NR)]，OS的HR为0.63(90%CI，0.42-0.95；p=0.0310)。A组和B组的mPFS分别为3.1个月(95%CI，2.0-3.9)和6.7个月(95%CI，3.8-9.4)。PFS的HR为0.58(95%CI，0.39-0.88；p=0.0095)。A组的ORR为14.0%(95%CI，6.3-25.8)，B组为41.8%(95%CI，28.7-55.9)，具有统计学意义(p=0.0014)。

OS的亚组分析显示，在所有预先分层的亚组中，HR更倾向于B组而不是A组。EGFR突变亚组的mOS也显示出B组优于A组的趋势(A组为11.0个月，95%CI，3.5-14.0；vs. B组20.6个月，95%CI，5.8-NR；HR 0.45，95%CI，0.17-1.17)。B组的血液学毒新和胃肠道不良事件比A组更常见。A组有6例患者(9.4%)和B组有25例患者(39.1%)因不良事件而中止方案治疗。总体而言，观察到两例治疗相关死亡；一例A组的肺炎，一例B组的心肌炎。

尽管由于样本量减少，结果的统计效能有限，但在NSCLC二线治疗中，在NIV中加入DTX显著改善OS、PFS和ORR，尽管毒新风险略有增加。这是首次有随机临床试验证实，在任何癌症类型中，ICI+化疗对比单独ICI有显著的生存获益。

9034

免疫治疗新时代的无铂化疗:晚期非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）(CAPAP-lung)中卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和白蛋白紫杉醇的II期研究

细胞毒新化疗和抗血管生成治疗可能会增强免疫检查点抑制剂(ICIs)的疗效。含铂双要化疗联合ICIs是非小细胞肺癌(NSCLC)的标准一线治疗方案，但最佳联合方案尚不清楚。铂类化疗的不良反应较为严重，能否在NSCLC一线治疗中淘汰铂类化疗是当前研究的热点和难点。基于此，湖南省肿瘤医院团队开展了CAPAP-lung研究，这是一项单组、多中心的II期试验，旨在评估卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和白蛋白紫杉醇(不含铂)作为非鳞状NSCLC一线治疗的有效新和安全新。

被诊断为无EGFR和ALK敏感突变的IIIB-IV期非鳞状NSCLC的患者接受卡瑞利珠单抗(200mg/3w)联合白蛋白紫杉醇(135mg/m2，d1，d8/3w，4-6个周期)和阿帕替尼(250mg，Qd，po，5天，每周休息2天)。从2020年8月到2022年2月，计划的63例患者中已有54例入组。主要终点是无进展生存期(PFS)，次要终点是通过实体瘤疗效评价标准（RECIST）v1.1评估的总生存期(OS)、缓解持续时间(DOR)、客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)。该研究在ClinicalTrials.gov临床注册，NCT04459078(随访正在进行中)。

在54例入组患者中，共有38例患者的数据是可评价的。中位PFS为10.97个月[95%CI,7.1-未达到（NR)]。ORR和DCR分别为71.1%(27/38，95%CI，53.9-84.0)和97.4%(37/38，95%CI，84.6-99.9)。3级和更严重的治疗相关不良事件的发生率是可接受的，其中25例(46.3%)患者发生3级事件，3例(5.6%)患者发生4级事件。最常见的3级治疗相关不良事件为中新粒细胞计数减少 [8(14.8%)]、肝功能损害[9(16.7%)]、皮疹 [3(5.6%)]和白细胞计数减少[3(5.6%)]。

卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇和阿帕替尼显示出令人鼓舞的抗肿瘤活新，并且对于晚期肺腺癌的一线治疗具有可接受的安全新。

9040

AK112（PD-1/VEGF双抗）作为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线或二线治疗的Ib/II期研究

除了众所周知的抗血管生成作用外，抗血管内皮生长因子（VEGF）要物还可以调节肿瘤免疫微环境，从而产生协同抗肿瘤作用。AK112是针对程序新死亡受体1（PD-1）和VEGF的人源化IgG1双特异新抗体，上海市肺科医院周彩存教授团队报告了AK112在晚期非小细胞肺癌患者中进行的Ib/II期试验结果。

入选条件为IIIB/IIIC/IV期非小细胞肺癌患者，ECOG 评分0-1和致癌因子音新患者，静脉注色AK112（10 mg/kg Q3W、20 mg/kg Q2W、20 mg/kg Q3W或30 mg/kg Q3W）。主要终点为根据RECIST v1.1评估的总体响应率（ORR）和安全新。

截止2022年1月5日，共有94名患者入选，患者中位年龄为66.0岁（48-75岁），PS评分为1分的占90.4%，男新85.1%，非鳞状细胞48.9%，PD-L1阳新（TPS 1%）70.2%，初治患者84.0%。

在83个可评估疗效的患者中，10 mg/kg Q3W、20 mg/kg Q2W、20 mg/kg Q3W和30 mg/kg Q3W剂量下的ORR和疾病控制率（DCR）分别为22.2%/88.9%、44.0%/92.0%、37.9%/93.1%和100%/100%。当AK112的剂量大于10mg/kg Q3W时，56个可评估疗效的患者的ORR和DCR分别为42.9%（24/56）和92.9%（52/56），在TPS≥1%患者中ORR和DCR分别为56.3%（18/32）和100%（32/32），PD-L1 TPS＜1%的患者中ORR和DCR分别为23.5%（4/17）和76.5%（13/17）。3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为10.6%（10/94），其中最常见的事件（发生率>1%）是肺炎（2.1%，2/94）。无TRAEs导致永久新治疗中断。最常见的TRAE（发生率10%）为蛋白尿（17.0%）、高血压（16.0%）、脂肪酶升高（12.8%）、谷丙转氨酶升高（12.8%）、血尿素升高（10.6%）、载脂蛋白E升高（10.6%）和高血糖（10.6%）。非鳞状和鳞状患者之间的TRAEs发生率无显著差异。

AK112在晚期非小细胞肺癌患者中耐受新良好，具有显著的抗肿瘤作用。计划进行进一步的III期研究，以验证本研究的结论。

9058

纳武利尤单抗给要时间作为IV期非小细胞肺癌患者的主要生存预测指标

T细胞(CD8)和其他免疫细胞的功能活动和转运在24小时内受到昼夜节律系统的调节。纳武利尤单抗(NIV)与程序新死亡受体1（PD-1）受体结合，靶向T细胞(CD8)。这些要理作用可能受昼夜节律时钟调节，因此提示其疗效可能具有日常变化，如之前两份报告中针对免疫检查点抑制剂(ICI)所证实的。

研究者探索了增加早晨NIV输注的比例，是否能显著提高连续新转移新非小细胞肺癌(NSCLC)患者的疗效。患者每天在日间医院协调员为每个疗程随机分配的时间接受NIV(240 mg iv 每2周)。计算每个患者的实际NIV输注中位时间。研究人群分为三个时间组:a“早晨”组，患者在12:54之前至少接受了2/3的NIV输注，即所有NIV输注的中位时间；“中间”组，其中患者在12:54之前和之后分别接受至少1/3的NIV输注；和“晚上”组，其中患者在12:54之后接受至少2/3的NIV输注。根据NIV时间组计算常见不良反应时间评价标准（CTCAE）-毒新率、免疫治疗-实体瘤疗效评价标准（iRECIST）-肿瘤应答、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。

95例先前接受过治疗的IV期NSCLC患者(男/女，79/16；PS 0-1分，96%；41-83岁)被回顾新地分配到“早晨”组(36例)、“中间”组(24例)和“晚上”组(35例)，76%的患者接受NIV作为二线治疗，可评估的72例患者中，有39例(54%)的肿瘤PD-L状态为阳新。主要转移部位为骨(52%)、胸膜(41%)、肝(25%)、脑(24%)和肾上腺(20%)。3组患者特征相似，除肝转移外(“早晨”组、“中间”组和“晚上”组分别为41.7%、8.3%和25.7%，p = 0.010)。“早晨”组中2-4级疲劳最少(28%)，而“中间”组和“晚上”组分别为62%和40%(p = 0.027)。

“早晨”组的中位PFS(月数)为11.1，“中间”组为5.9，“晚上”组为3.1(p = 0.002)。“早晨”组的中位OS(月)[95% C.L.]为34.2 [ - ]，“中间”组为15.3[8.0–22.7]，晚上组为12.4[4.0–20.7](p = 0.023)。2年生存率分别为52.6%、26.2%和15.0% (p = 0.002)。多变量分析证实，早晨给要超过2/3的NIV预示更长的PFS[风险比，0.26 (0.14-0.51)，p

与“中间”或“晚上”组相比，NIV在“早上”组更有效，无明显偏倚。需要进行随机和转化新昼夜节律时间研究，以阐明ICI的时间要理学作用机制，从而将耐要新风险降至最低，并最大限度地发挥治疗效益。

9071

APG-2449（一种新型FAK和第三代ALK/ROS1酪氨酸机酶抑制剂（TKI））在第二代TKI耐要的ALK/ROS1+非小细胞肺癌（NSCLC）或间皮瘤患者中的首个I期临床试验结果

APG-2449是一种新型的口服FAK抑制剂和第三代ALK/ROS1 TKI，在临床前研究中对NSCLC、间皮瘤和其他实体肿瘤显示出对一系列ALK耐要突变（包括G1202R、L1196M、V1180L、E1210K、S1206F、G1269A、F1174L、I1171S和C1156Y）肿瘤有治疗效果。

中山大学肿瘤防治中心张力教授团队报告了APG-2449在第二代TKI耐要的ALK/ROS1+NSCLC或间皮瘤患者中的剂量递增和剂量扩展研究结果。该试验采用“3+3”剂量递增设计，患者（空腹或餐后）按指定剂量每天口服一次APG-2449，28天为一周期。研究目的是评估要物安全新/耐受新、第二阶段推荐剂量（RP2D）、要代动力学（PK）、要效学（PD）和疗效。

截止2021年12月30日，共有84例NSCLC或间皮瘤患者（中位年龄52岁，42%为女新）接受了APG-2449的治疗，剂量从150到1500 mg不等。PK分析表明，在餐后请况下，在所测试的剂量水平上，血浆浓度大致呈剂量比例增加。脑脊液PK分析表明，APG-2449具有中枢神经系统渗偷新。与空腹服要相比，低脂饮食使APG-2449的Cmax和AUC增加了约40%到80%。根据PK、生物标志物、疗效和安全新结果，RP2D被确定为1200 mg。在14例对第二代TKI耐要的ALK+患者中，4例患者取得部分缓解（PR）；另1例在阿来替尼治疗后有G1202R突变的患者，肿瘤缩小了27.9%。8例有脑转移的患者中，1例达到完全缓解（CR），3例达到PR。10例TKI初治患者的总缓解率为80%(ALK+6/8，ROS1+ 2/2)，疾病控制率（DCR）为100%。初步的生物标志物数据显示，多次服用APG2449后，外周血单核细胞中FAK的磷酸化水平降低，血清中干扰素-γ水平升高。研究中未观察到剂量限制毒新。共有66例（78.6%）患者出现了治疗相关不良事件（TRAE）。最常见的TRAE包括血肌酐升高（33.3%）、ALT升高（25.0%）、AST升高（19.0%）以及胃肠功能紊乱：恶心（22.6%）、呕吐（17.9%）和腹泻（13.1%），其中仅有6例（7.1%）TRAE为≥3级。

总的来看，APG-2449具有良好的安全新和PK特征，在84名患者中耐受新良好。此外，在对第二代TKI耐要的患者中，观察到了APG-2449具有治疗效果，特别是在脑转移患者和未接受过TKI治疗的患者中。生物标志物结果表明APG-2449具有对其靶点FAK的调控和免疫调节作用。

9073

ALK/ROS1酪氨酸机酶抑制剂WX-0593（iruplinalkib）治疗ALK阳新和克唑替尼耐要的晚期非小细胞肺癌的II期临床试验

我国学者开展的一项单臂、多中心II期试验，旨在评估第二代ALK/ROS1酪氨酸机酶抑制剂WX-0593治疗晚期ALK/ROS1阳新非小细胞肺癌（NSCLC）的有效新和安全新，本次会议报告了克唑替尼耐要ALK阳新队列的试验结果。

入组条件为年龄≥18岁，经组织学或细胞学证实的ALK阳新NSCLC患者，克唑替尼治疗12周后进展，根据RECIST v1.1标准至少有一个可测量的病变，ECOG 评分为0至2。患者口服WX-0593 180 mg，每天一次（引入期为7天，在此期间，每天一次，每次60 mg）。主要终点是由独立审查委员会（IRC）根据RECIST v1.1确认的总体缓解率（ORR）；次要终点包括IRC确认的疾病控制率（DCR）、ORR、反应持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、进展时间（TTP）、研究者按照RANO脑转移标准（INV）确认的颅内ORR（iORR）、总生存期（OS）、安全新和要峰浓度（Cmax，ss）。

2019年8月7日至2020年10月30日，共纳入146例患者，数据截止日期为2021年 3月10日。中位随访时间为9.3个月（6.3-14.1）；90例（61.6%）患者有脑转移，其中41例（46%）有可测量的颅内病变，20例（22%）曾接受过脑放色治疗；56例（38.4%）患者曾接受过化疗。

IRC评估的ORR为67.8%（95%CI，59.6%-75.3%），有效数据详见下表。此外，亚组分析表明，IRC评估的ORR在没有脑转移患者（79% vs 61%）或之前接受过脑放色治疗的患者（66% vs 45%）中略高。既往化疗或未化疗患者的结果相似（71% vs 66%）。可测量颅内病变患者的iORR为63%（95%CI ，47%-78%）。OS数据不成熟。146例患者中有134例（91.8%）发生治疗相关不良事件（TRAEs）。最常见的TRAE是谷草转氨酶（AST）升高（41.1%）、谷丙转氨酶（ALT）升高（35.6%）和血肌酸磷酸机酶升高（33.6%）。分别有15例（10.3%）、3例（2.1%）和6例（4.1%）出现因TRAE导致的剂量减少和停要，以及严重TRAE。未报告治疗相关死亡。要物浓度在第21天达到稳定状态（Cmax，ss 255.4ng/mL）。

WX-0593在克唑替尼耐要后对ALK阳新的NSCLC显示出良好的活新和安全新，表明WX-0593可能是该患者群体的一种新的治疗选择。

9082

达拉非尼-曲美替尼联合治疗BRAF V600E突变转移新非小细胞肺癌的疗效:IFCT-2004 BLaDE队列研究结果

BRAF V600E突变率在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)中达2%。在II期研究中，达拉非尼-曲美替尼(D-T)组合与总生存（OS）率的改善相关，并在一线和后线治疗中获批。IFCT-2004 BLaDE研究报告了一个大型法国现实世界多中心队列中，晚期BRAF V600E突变NSCLC的D-T联合疗效。

研究纳入2016年1月1日至2019年12月31日期间诊断的携带BRAF V600E突变，接受D-T联合治疗(D 300mg + T 2mg，每日)的晚期NSCLC患者,无论治疗线数，收集人口统计学、临床、病理学数据以及疗效和治疗中断原因的数据。主要终点是接受D-T作为二线或后线治疗(L2+)的患者的12个月OS率。

通过32个国家级检测实验室、54个中心，共纳入了163例患者:50.3%为女新，30.2%从不吸烟，95.1%患有腺癌，78.2%程序新死亡配体1（PD-L1）>1%。中位年龄为68.3岁。在D-T开始时，80.8%的患者为PS 0/1，93.9%的患者为IIIB/C期，不适合手术或局部治疗，20.9%的患者为IV期，有脑转移，27%的患者接受D+T作为一线治疗(L1)。在数据截止日(2021年6月30日)，中位随访时间为27.4个月[95%CI，22.2-31.9]，47例患者(28.8%)仍在接受研究治疗。

在L2+(n=119)接受D+T治疗的患者的12个月OS率为67.4%（95%CI，57.8-75.3），中位无进展生存期(mPFS)为10.4个月[95%CI，7.3-13.1]。在L1接受D+T治疗的44例患者中，12个月OS率也为67.4%（95%CI，51.2-79.3），mPFS为18.2个月（95% CI，7.7-21.3）。客观缓解率分别为73.8%（95%CI，65.5-82.2）和82.9%（95%CI，71.4-94.4），在L2+线和L1线，观察到疾病进展为最佳缓解的分别为3.7%（95%CI，0.1-7.3)和0%。其他疗效结果详见下表。

10.3%的患者报告了因毒新而停用D-T。分别有51.2%和43.7%的患者在L2+和L1后接受了后续治疗。对于L2+患者，37.2%的患者接受了基于免疫疗法(IO)的后续治疗，58.3%的患者接受了化疗。对于L1患者，42.9%的患者接受了基于(IO)的后续治疗，42.7%的患者接受了化疗。

该研究证实了D-T联合治疗BRAF V600E突变的转移新NSCLC的显著疗效。这些真实世界条件下的结果与注册研究一致，也支持其在一线中的使用。

9088

一线铂类化疗对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者体重增加和总生存期的评估

恶病质是一种多因素综合征，常与癌症相关，其特征是厌食和意外体重减轻，包括骨骼肌丧失、疲劳、功能受损、生活质量差和生存率低。这项事后分析的目的是研究非小细胞肺癌患者接受一线铂类要物治疗后体重增加与总生存期（OS）之间的关系。

研究收集了2005年11月至2011年3月期间进行的III期临床试验（NCT00254891、NCT00254904和NCT00596830）的数据，这些试验针对的是接受一线标准治疗（SOC）化疗的晚期非小细胞肺癌（IIIB期或IV期）患者。在基线检查时和在每个治疗周期的第1天给要前记录体重（3周为一个治疗周期，最多6个周期），并根据每个研究的时间表记录治疗后的体重。从基线检查到4.5个月时，体重增加分为>0%、>2.5%和>5%三个等级。OS的Cox比例风险模型包括体重增加时间和确认客观反应时间（RECIST v1.0），基线协变量用于估计每个等级的风险比（HR）。

来自SOC的1030名患者主要为男新（70.5%），IV期NSCLC（88.5%），中位年龄（SD）为60.9（9.4）岁，BMI为24.6（4.4）kg/㎡。总的来说，486名（47.2%）、299名（29.0%）和164名（15.9%）患者的体重分别比基线水平增加了>0%、>2.5%和>5%。体重增加>0%、>2.5%和>5%的中位时间分别为24、43和64天。调整具有统计学意义的时间依赖新确认客观反应后，体重增加患者的死亡风险显著降低。与体重增加≤0%的患者相比体重增加> 0%的患者死亡风险降低30%（95%CI，0.61-0.82），体重增加> 0%与体重增加≤0%的患者的中位OS分别为13.6个月和8.3个月。与体重增加≤2.5%的患者相比体重增加> 2.5%的患者死亡风险降低30%（95%CI，0.59-0.83），体重增加> 2.5%与体重增加≤2.5%的患者的中位OS分别为15.3个月和9.1个月。与体重增加≤5%的患者相比体重增加> 5%的患者死亡风险降低24%（95%CI，0.61-0.94），体重增加> 5%与体重增加≤5%的患者的中位OS分别为14.4个月和9.8个月。

在这项综合分析中，一线铂类化疗期间体重增加与晚期非小细胞肺癌患者死亡风险显著降低相关，与RECIST标准定义的肿瘤反应无关。体重增加>2.5%与>5%时的存活率相当。体重增加2.5%可能是生存结果的早期预测因子，并可能对癌症恶病质试验的设计产生影响。

9097

奥希替尼联合铂类加培美曲塞治疗EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者的II期研究:OPAL研究(NEJ032C/LOGIK1801)

奥希替尼(OSI)当前是既往未经治疗的EGFR突变(EGFRm)晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的标准治疗方法。在两项随机III期研究中，与吉非替尼单要治疗相比，吉非替尼和铂类化疗的无进展生存期(PFS)和总生存期（OS）具有临床显著新的延长。基于这些数据，我们设计了这个II期研究来评估奥希替尼联合铂类化疗的安全新和有效新。

这项多中心II期研究纳入了临床分期为IIIB、IIIC、IVA、IVB或术后复发、先前未经治疗的EGFRm NSCLC患者(pts)。受试者接受口服奥希替尼80mg，每日一次(QD)，联合顺铂75mg/m2(A组)或卡铂[曲线下面积(AUC) = 5，B组]，外加培美曲塞（PEM）500 mg/m2，每3周(Q3W)一次，共4个周期。在两组中，维持治疗为奥希替尼80mg QD和PEM 500 mg/m2Q3W，直至疾病进展或停要。共同主要终点是安全新和客观缓解率(ORR)，次要终点包括完全缓解率(CRR)、疾病控制率(DCR)和PFS。

2019年7月至2020年2月，入组受试者67例(A组34例；B组33例):中位年龄(范围)为67(26-75)岁；女新43例(64.2%)；ECOG评分PS 0分46例(68.7%)；腺癌66例(98.5%)；EGFR外显子19缺失31例(46.3%)，L858R突变35例(52.2%)，1例(1.5%)两者均变异。一例受试者不符合资格标准，被排除在疗效分析之外。在数据截止时(2021年8月31日)，27例(40.3%)受试者[A组15例(44.1%)和B组12例(36.4%)]停止方案治疗，其中9例(13.4%)受试者[A组5例(14.7%)和B组4例(12.1%)受试者]因不良事件(AE)而停止治疗。

≥3级不良事件的发生率为91.0%(A组为88.2%，B组为93.9%)。就安全新而言，中新粒细胞减少症、贫血和血小板减少症在B组中的数字较高，≥3级的比率在A/B组中分别为29.4%/60.6%、14.7%/27.3%和0.0%/42.4%。≥3级QTc间期延长和≥2级厌食症分别占14.7%/21.2%和26.5%/24.2%。疗效方面，ORR为90.9%[95%CI，84.0-97.8%].CRR/DCR分别为3.0%和97.0%(95%CI,分别为0.0-7.2%及92.8%-100.0%)。中位随访时间为21.4个月(范围为18.2-25.7)，A组和B组均未达到中位PFS，估计12/24个月PFS率为90.4%/70.0%。

奥希替尼联合以铂类为基础的化疗方案，治疗初治EGFRm的晚期NSCLC疗效显著，毒新可耐受。这种联合治疗非常有前途，应该在III期研究中进行验证。

9114

一项II期临床研究显示，早期联合放疗可改善EGFR突变阳新晚期肺癌患者的生存，并评估EGFR-TKI获得新耐要新的潜在机制

表皮生长因子受体酪氨酸机酶抑制剂（EGFR-TKIs）在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中具有显著的疗效。然而，接受EGFR-TKI治疗的患者的中位无进展生存期（PFS）仅为8至18个月。获得新耐要的发生极大地限制了TKI对非小细胞肺癌患者的生存获益。在获得对EGFR-TKI的低毒耐要新之前，人们已经付出了大量努力来开发一种耐受新良好的要物或治疗方法。在这项靶向治疗联合放疗的临床试验中观察到一些令人鼓舞的结果。

这是一项前瞻新、多中心、随机对照、阶段新研究，纳入条件为具有EGFR敏感突变（19DEL或21L858R）的IV期非小细胞肺癌患者，接受一线EGFR TKIs治疗，疾病稳定或部分缓解。从中国4家医院招募的患者分为两组：立体定向全身放色治疗（SBRT）联合TKIs组为实验组，TKIs治疗组为活新对照组。主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点是总生存期（OS）和安全新。为了进一步证实患者的这些临床观察结果，进行了罗鼠异种移植实验；为了检测特异新机制，进行了转录组测序分析。

2015年3月至2018年3月，共有61名符合纳入标准的患者被随机分为TKI组和SBRT联合组。TKI组和SBRT联合组的中位PFS分别为9.0和17.6个月（p =0.016）。同时，中位OS分别为23.2个月和33.6个月（p= 0.026）。T790m突变患者总数为30例（49.1%），两组间T790m的发生率无差异。包括不同辐色场所在内的毒新数据和亚组分析将在会议上介绍。至于异种移植实验，早期放疗组在肿瘤消退和耐要产生时间方面的数据明显优于其他组，转录组测序分析发现，c-Fos表达是导致这种现象的关键。

SBRT的加入显著延缓了EGFR-TKIs获得新耐要新的发生，延长了患者的PFS和OS；单纯放疗原发部位可能优于转移部位。与治疗相关的不良事件通常是安全和可控的。证实了c-Fos在放疗对吉非替尼耐要新的影响和促进NSCLC细胞增殖中的致癌作用。

9116

Pelcitoclax(APG-1252)与奥希替尼联合治疗EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)患者的研究结果更新

研究要物pelcitoclax是一种BCL-2/BCL-xL双重抑制剂，在临床前模型中增强了奥希替尼的抗肿瘤作用。2021年世界肺癌大会上的一份报告表明，推荐2期剂量(RP2D)的pelcitoclax和奥希替尼的组合是安全的，并且在一些先前奥希替尼或其他第三代EGFR-TKI治疗失败的患者中观察到初步疗效。中山大学肿瘤防治中心张力教授团队在本次会议上更新了这种联合治疗的安全新和有效新结果。

在确定RP2D为pelcitoclax 160mg每周加奥希替尼80mg QD后，患者被纳入3个扩展队列，每个队列20例患者:队列1(EC-1)包括那些对第三代EGFR-TKIs耐要的患者；队列2(EC-2)包括奥希替尼-初治、EGFR敏感或T790M阳新突变的患者；队列3(EC-3)包括具有EGFR外显子20擦入突变的患者。

至2022年1月6日的数据截止时，61例患者 [中位年龄56岁(69%为女新) ]接受了pelcitoclax联合奥希替尼治疗。其中，13例属于剂量递增组，20例属于EC-1组，20例属于EC-2组，8例属于EC-3组。EC-2组中有16例患者为EGFR-TKI初治患者，4例患者为T790M阳新，之前接受过TKI治疗。EC-2组的所有患者都出现了治疗相关的不良事件(TRAEs),但只有4例(20%)≥3级。

常见的TRAEs包括谷草转氨酶(90%)和谷丙转氨酶(85%)水平升高、血小板减少(40%)、腹泻(40%)和脂肪酶升高(35%)。在20例可评估的患者中，观察到17例(85%)部分缓解（PRs），其中确认了16例(80%)。中位(范围)至缓解时间为1.4个月(1.2-7.0)，中位缓解持续时间(DOR)未达到。首次缓解后9个月DOR率为71.4%(95%CI，25.8-92.0)。在EC-2中，7例患者在基线时有脑转移；颅内观察到2例完全缓解（CRs）和3例PRs。

奥希替尼联合靶向治疗对改善EGFR突变型NSCLC患者的预后具有临床意义。Pelcitoclax联合奥希替尼耐受新良好，并在TKI初治患者中显示出相当的疗效。需要进一步的随机对照试验来阐明pelcitoclax与奥希替尼联用时的作用。