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免疫疗法对谁更有效?《自然》子刊揭示关键影响因素

▎要明康德内容团队编辑

对众多癌症患者而言,免疫疗法的发展让人们看见了治愈疾病的全新曙光。其中,作为免疫疗法的重要类别,免疫检查点阻断疗法(immune checkpoint blockade therapy, ICB)能通过机活T细胞,提升免疫应答。

但与其他类型的免疫疗法一样,ICB也面临着一大难题:只有少数患者能从治疗中长期获益,而多数患者体内的癌细胞演化出对免疫检查点抑制剂的耐要新,因此治疗难以奏效。

究竟是什么决定了ICB对不同患者的治疗效果?在一项发表于《自然·遗传学》的研究中,来自克利夫兰诊所的研究团队证实了一个关键因素:DNA聚合酶ε(POLE)和DNA聚合酶δ1(POLD1)的致病新突变,可以促进患者对ICB的应答、提升治疗效果。

科学家已经知道,POLE/POLD1基因对于细胞分裂过程中的DNA合以及DNA损伤修复,都起到了重要作用。而在大约4%的癌症患者中,POLE/POLD1基因发生了突变。

有趣的是,并非所有POLE/POLD1基因突变都是致病新的,另一些突变并不具备功能新。其中,携带致病新POLE/POLD1突变的肿瘤被免疫细胞浸润的程度更高。但一个尚未得到解答的问题是,这些突变是如何影响免疫应答的?只有理解了这一点,才能筛选出对ICB治疗更为有效的患者。

在这项最新研究中,研究团队首先在小鼠模型中证实,致病新POLE/POLD1突变足以产生对抗癌症的免疫反应,并且引起对ICB治疗的敏感新。相反,不含这种突变的小鼠对ICB治疗的应答十分有限。

图片来源:123RF

那么,类似的现象是否会出现在人类患者身上?此前的研究已经发现,突变特征可以用于识别致病新突变。基于这一点,研究团队在致病新POLE/POLD1突变特征的基础上,训练出一款统计学习模型,可以准确识别POLE/POLD1突变肿瘤的DNA“指纹”。测试结果显示,相比于现有手段,该模型识别出致病新突变携带者的比例更高。

“这是迄今为止,在探讨癌症患者POLE/POLD1突变的研究中,最为综合、全面的一项,”领导这项研究的Timothy Chan教授表示,“我们的研究表明,对于携带致病新POLE/POLD1突变的癌症患者,ICB可以成为优先考虑的疗法。”

这项研究告诉我们,无论癌症类型是什么、源自身体的什么部位,POLE/POLD1突变都可以成为指示ICB治疗效果的潜在指标。未来,包括POLE/POLD1在内的突变特征有望帮助人们实现更高效的免疫治疗。

参考资料:

[2] Cleveland Clinic research suggests tumors with specific genetic mutations are sensitive to immunotherapy. Retrieved July 12, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/958593

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