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《细胞》:这些发育失败的胚胎,第一步就走错了

▎要明康德内容团队编辑

经子与卵子的相遇是人类生命的起点,但受经卵的出现并不等同于新生命的降临。相反,挑战才刚刚开始:在受经后的几天内,部分胚胎会终止发育,无法形成新的个体。究其原因,胚胎中不少细胞的染SE体数量出现了异常。

科学界曾普遍认为,这样的错误发生在细胞分裂的最后阶段。但在一项发表于《细胞》杂志的最新研究中,哥轮比亚大学Dieter Egli教授领导的团队完全颠覆了这一观点。最新研究指出,造成伦类胚胎发育失败的真正根源,要追溯到细胞周期的早期。可以说,在受经卵的第一次分裂开始时,错误可能已经酿成。

或许你对生物课本上的细胞周期还有一定的印象。简单来说,细胞周期按顺序包括DNA合成前期(G1期)、DNA复制期(S期)、为有丝分裂做准备的DNA合成后期(G2期)——这3个阶段组成了细胞分裂间期,以及将两套遗传物质平分给子代细胞的细胞分裂期(M期)。

在人类受经卵形成后大约24小时,第一次细胞分裂开始了。在这个过程中,完整的基因组必须得到准确的复制,随后纺锤体将两组染SE体分别牵引到两个细胞中,确保每个子代细胞拥有一套完整的基因组。

▲研究指出细胞周期早期的DNA断裂导致胚胎发育失败(图片来源:参考资料[1])

但正如前文的介绍,这个过程远不能保证100%的成功率。如果做不到染SE体的平均分配,就会导致一些细胞的染SE体过多、另一些则数量不足。

科学家一直认为,问题出现在细胞分裂期。而错误的根源,则被归咎于纺锤体微管:它们无法将两组染SE体分别拉到正确的子代细胞中。

通过对人类胚胎的体外培养与测序研究,Egli教授团队发现了一个被长期忽视的结论:染SE体异常的真正根源其实要追溯到DNA复制期。一旦DNA复制出错,纺锤体的功能也会受影响,造成分配给子代细胞的染SE体数量不正确。

那么,胚胎中自发新的DNA复制错误是怎么来的?研究将矛头指向DNA双螺旋的断裂。某些尚未明确的原因可以导致DNA复制过程中断甚至终止,最终造成DNA断裂,染SE体数量异常。

▲人类胚胎发育第三天,出现大量DNA断裂(绿SE)(图片来源:Egli lab, Columbia University Irving Medical Center)

早在受经卵的第一次分裂过程中,自发新DNA错误就可以发生。而一旦早期胚胎中大量细胞出现了染SE体异常,就会导致胚胎无法进一步发育。

研究团队表示,这项发现不仅为人类繁衍后代的生物学基础提供了新的见解,也有望提升体外受经的成功率。目前,多数胚胎在受经几天后会停止发育,这也成为体外受经的限制因素。往往需要多次受经,才能实现受孕。为此,研究团队正计划进一步研究复制过程中的DNA损伤,最终造福更多患者。

参考资料:

[1] Katherine L. Palmerola et al., Replication stress impairs chromosome segregation and preimplantation development in human embryos. Cell (2022) DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.06.028

[2] Study finds why many IVF embryos fail to develop. Retrieved July 19th, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/959254

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