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明太祖朱元璋将儿孙分封到各地为王，屏藩皇室。建文帝登基后，为了解决诸王势力逐渐膨胀这一问题，采取了机烈手段削藩，燕王朱棣不愿坐以待毙，发兵讨伐建文帝，这就是历史上著名的“靖难之役”。

朱棣是朱元璋的第四个儿子，从小就习文练武，十一岁被封燕王，二十一岁领兵驻守北平，多次击败蒙古侵扰，实力日渐增强，拥兵十万之多。削藩开始后，朱棣表面装疯卖傻，让朝廷放回三个充当质子的儿子；背地里不断扩充亲军，打造兵甲。公元1399年，朱棣谋反事泄，他立即有杀了侄子建文帝派驻北平的军政官员，打出“清君侧，靖国难”的旗号，起兵扫清北平外围。

朝廷里的开国名将基本被朱元璋杀戮一空，建文帝只能派出老将耿炳文讨伐燕军，但接连败退。建文帝又派名将李文忠之子李景隆率领五十万大军北上。朱棣命世子坚守北平，自己率军先解决了辽东方向的敌人，随即单骑入大宁控制了宁王朱权，收编包括蒙古朵颜三卫在内的宁王部队，实力大增后回师击溃李景隆统率的南军。公元1400年，双方在白沟河大战。李景隆虽然无能，但南军大将平安、瞿能多次埋伏、突袭燕军得手。机战中，朱棣奋勇冲杀，战马多次被箭色中，宝剑也砍断了，但还是渐落下风。朱棣跑到醒目处假装呼喊援兵，李景隆迟疑不敢进攻，终于拖到援军到达。关键时刻，大风刮断南军帅旗，朱棣趁机绕到李景隆阵后放火，南军大败。朱棣乘胜进攻济南，南军盛庸、铁铉死守城池。燕军火炮凶猛，难以抵挡，铁铉命人制作大量朱元璋灵牌挂在城头，朱棣只得下令停止炮击。燕军狂攻三个月无果后只能撤兵。随后的东昌之战中，朱棣再度败在盛庸、铁铉之手，麾下大将张玉也战死此役。战场上朱棣多次遇险，但因为朱允炆“毋使朕有杀叔父名”的旨意，南军不敢伤害他，任他来去自如。朱棣也借此经常单骑殿后，掩护燕军撤退，南军无可奈何。

朱棣并未灰心，于公元1401年再次出兵南下，接连取得夹河、藳城等战役的胜利，但因为兵力不足，无法扩大优势。他认为再和南军纠缠下去不是办法，决定直接南下攻取南京。燕军经德州、东阿、东平、沛县，一路连战连捷。在安徽灵璧，南军合兵大胜燕军，加之暑热难耐，燕军陷入困境，众将想要北返。大将朱能慷慨陈词“汉高祖十战九不胜，卒有天下”，坚定了朱棣的决心。由于粮道不断被燕军袭扰，南军决定撤退到淮河取得给养，撤退号令定为三声炮响。碰巧燕军进攻灵壁的信号也是三声炮响。南军听见炮响以为是撤退命令，纷纷逃走，燕军趁势全歼南军。

燕军攻破扬州等地后，建文帝求和，朱棣不许。一个月后，南军长江水师投降，燕军渡江攻破南京，皇宫起火，建文帝下落不明。“靖难之役”结束后，朱棣登基为帝，史称明成祖。其后，将齐泰、黄子澄、方孝孺、铁铉等众多旧臣灭族，并继续削藩，强化集权统治。