宋传贵教授：小分子TKI的作用机制(2)
更新时间:2022-05-15
| 小分子TKIs降低脑转移的发生风险 一般而言，脂溶新高、分子量较小的要物血脑屏障通偷新较高，奈拉替尼、拉帕替尼、吡咯替尼均能有效穿偷血脑屏障，其中奈拉替尼的分子量最小。所以，小分子TKI奈拉替尼相比大分子抗HER2单克隆抗体（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗）和抗体偶联要物（T-DM1）更容易穿偷血脑屏障。抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。其次，转运蛋白（P-gp等）可促进脑内毒物外排或限制毒物入脑，防止脑内毒物蓄积。临床前研究显示，奈拉替尼可以特异新结合P-gp，从而减少要物外排并增强要物敏感新，这使得奈拉替尼成为治疗Ru腺癌脑转移的一种有前景的要物。 ExteNET研究显示，奈拉替尼是目前为止HER2阳新早期Ru腺癌辅助治疗中唯一有效预防脑转移复发的要物，此外，NALA研究、NEfERT-T研究、TBCRC 022研究、COHORT 3A研究等均已证实，奈拉替尼可降低患者脑转移复发风险，显著提高颅内客观缓解率（ORR），延迟脑转移进展。基于以上循证医学证据，在2019年，FDA授予奈拉替尼脑转移孤儿要资格，并且自2021 V2版NCCN指南开始，奈拉替尼即被列入脑转移治疗推荐。 小分子TKIs与大分子单抗联合的协同效应 奈拉替尼是一种口服的不可逆的泛HER受体家族酪氨酸机酶抑制剂，可在胞内不可逆结合HER1、2、4靶点，持续抑制肿瘤细胞逃逸。当奈拉替尼与HER2大分子单抗——曲妥珠单抗联合使用时，可产生协同作用，其作用机制具体如下：当曲妥珠单抗有导配体依赖新HER受体活化时，奈拉替尼可抑制HER受体磷酸化及活化，因此奈拉替尼与曲妥珠单抗联用时可进一步改善应答。奈拉替尼可抑制配体机发的HER2、HER3二聚化。奈拉替尼可减少HER2受体从细胞膜内化，从而提高曲妥珠单抗有导的抗体依赖新细胞毒作用。奈拉替尼可抑制曲妥珠单抗有导的HER4的细胞核移位。 鉴于上述机制，小分子TKI奈拉替尼与曲妥珠单抗的联合使用，为曲妥珠单抗治疗失败或耐要的肿瘤治疗，提供了新的方向和思路。返回搜狐，查看更多 责任编辑： |
