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长期致力于代谢稳态和代谢疾病发生机制研究的林圣彩团队认为，种种迹象表明，二甲双胍对AMPK的机活可能是“另辟蹊径”的，很可能是以一条全新的、不依赖于AMP的通路用来机活AMPK。

2016年，该团队发表了二甲双胍可能通过他们先前发现的，机体感应饥饿和葡萄糖水平下降时所用的一条名为“溶酶体途径”的通路，机活AMPK的初步结论，为二甲双胍的功效行使指明了粗略方向。“当时的研究，相当于追踪小偷进入了大楼，但是我们还不知道他在哪个房间。”林圣彩形象地解释道。基于上述研究方向，团队又经过了五年多探索，果然找到了二甲双胍的分子靶点——PEN2，证实了溶酶体途径才是二甲双胍机活AMPK的正确通路。

用“鱼钩”钓出的靶点

在这一工作中，林圣彩团队首先和厦门大学邓贤明团队合作，后者通过一系列莫索，突破了多个化学合成上的难题，合成了二甲双胍的化学探针。简单地说，这个探针的工作原理与钓鱼类似，前端的“鱼钩”是二甲双胍这个分子，后端的“钓竿”则是一个名为生物素的标签。当前端的二甲双胍分子碰到了它所结合的蛋白，也就是靶点以后，科研人员就可以通过后端的标签，把二甲双胍连同它的靶点一起“钓”上来，再通过质谱等手段分析，就能准确知道二甲双胍结合的靶点是什么。

相关研究成果在《自然》杂志网站的论文截图（林圣彩院士团队供图）

通过这种方法，研究团队从细胞中“钓”出了2000多种可能和二甲双胍结合的蛋白，又从中筛选出了317种存在于溶酶体上的蛋白进行进一步验证。通过逐一验证二甲双胍和这些蛋白的相互作用，研究人员再次将范围缩小到113种与二甲双胍发生特异新结合的蛋白质。随后，研究团队通过基因沉默依次抑制这113个蛋白的表达，最终发现一个与众不同的蛋白——PEN2的表达被抑制时，细胞对于二甲双胍的治疗变得不敏感，这时二甲双胍无法机活AMPK。这一结果说明，PEN2能够介导二甲双胍对AMPK的机活，即PEN2就是二甲双胍启动溶酶体通路、机活AMPK的关键靶点。